Salvatore Vendemmia - Aversa, Ilaria Pezone - Aversa, Maria Vendemmia - Napoli
INTRODUZIONE
Un interessante lavoro del Prof. Pasquale D'Acunzo, eseguito negli Stati Uniti, nel laboratorio della Professoressa Efrat Levy, nell'anno 2021, ci rivela la presenza di un nuovo sottotipo di vescicole extracellulari di origine mitocondriale, alterate in vivo ed in vitro, a causa dell'invecchiamento o per altre cause patologiche.
Le conclusioni di questa eccellente ricerca ci fanno conoscere e capire che ci sono connessioni tra la presenza e la quantità di queste nuove microvescicole con la sindrome di Down ed altre disfunzioni mitocondriali in modalità sesso indipendente.
NATURA E RILASCIAMENTO DELLE MICROVESCICOLE EXTRACELLULARI
Le vescicole nanoscopiche (EVs) rilasciate dalle cellule del fluido extracellulare vengono secrete da tutte le cellule studiate, ed anche dai procarioti e dalle cellule vegetali. Originano dalla membrana plasmatica, hanno una grandezza di 100-1000 nm, e sono denominate anche ECTOSOMI.
Gli ESOSOMI, invece, sono prodotti dal sistema endocitico come vescicole endoluminali all'interno dei corpi vescicolari (MVB), hanno una grandezza di 50-200 nm e sono rilasciati all'esterno quando l'MVB si fonde con la membrana plasmatica. Le microvescicole extracellulari (EVs) sono fondamentali per la patologia e la fisiologia celebrale perché consentono la comunicazione intercellulare, eliminano il materiale tossico indigeribile dentro al lisosoma e regolano il sistema immunitario, la flogosi e l'espressione genica (miRNA).
FIG. N. 1
Le EVs si possono isolare dai liquidi biologici e si sono rivelate utili per fornirci informazioni diagnostiche. Possono essere utilizzate come vettori per incapsulare i farmaci. I liposomi sono stati usati soprattutto nei vaccini per il COVID 19 della Moderna e Pfizer (dando origine alle EVs artificiali). La ricerca ha evidenziato che le EVs isolate da cervelli murini contengono proteine mitocondriali. Accurate analisi biochimiche suggeriscono che nel cervello NON ESISTONO SOLO DUE SOTTOTIPI DI EVs, MA TRE SOTTOTIPI. Pertanto questo nuovo sottotipo è stato denominato EVs MITOVESCICOLE. Infine è importante sapere che le mitovescicole sono delle EVs con doppia membrana ed una matrice interna molto ricca di elettroni.
FIG: N. 2
COSA SONO LE MITOVESCICOLE, COME SONO GENERATE?
Probabilmente si tratta di "mini-mitocondri" molto simili a quelli che li hanno originati ed in grado di produrre ATP. Certamente rappresentano un gruppo diverso dai gruppi già caratterizzati: microvescicole ed esosomi. Si trovano nello spazio extracellulare del cervello sia in vivo che nel terreno di cellule di coltura in vitro.
Contengono un sottogruppo selettivo di proteine mitocondriali ed hanno, in vitro, un proprio metabolismo perchè in opportune condizioni producono ATP e mantengono l'attività enzimatica delle proteine mitovescicolari MAO-A e MAO-B.
Un danno mitocondriale stimola il rilascio delle mitovescicole. La ricerca ha evidenziato che i neuroni mitocondriali producono vescicole a doppia membrana se esposti a ROS.
FIG N 3.
I mitocondri neuronali su diversi animali (ratti, topi,drosofile,planarie) producono vescicole con caratteristiche simili alle mitovescicole: doppia membrana; dimensione.
Sono prodotte in ogni regione neuronale: corpo cellulare, dendriti, terminali sinaptici.
Tutto ciò ci induce a credere che siamo venuti a conoscenza di una nuova ed interessante classificazione delle vescicole extracellulari e dei loro meccanismi di secrezione.
FIG N 4
MITOVESCICOLE E DANNI MITOCONDRIALI
Il danno mitocondriale in vitro ed anche in vivo mette in evidenza una alterata biologia mitovescicolare. Sembra ormai evidente che in presenza di disfunzioni mitocondriali (invecchiamento,sindrome di Down,assunzione di cocaina,ecc) si riscontra una loro alterazione.
FIG. N.5
Nella sindrome di Down i livelli delle mitovescicole sono aumentati, così pure nelle altre disfunzioni mitocondriali testate, in maniera sesso indipendente. Si è anche accertato che non solo la secrezione, ma anche la composizione e la dimensione mitovescicolare risulta alterata in condizioni patologiche. La cocaina altera il contenuto delle mitovescicole cerebrali e il suo effetto sulla funzionalità e la composizione delle mitovescicole è sesso-dipendente. Infatti accurate ricerche sui topi hanno evidenziato che le alterazioni proteiche delle mitovescicole sono evidenti esclusivamente nei topi di sesso maschile esposti alla cocaina, e non nel sesso femminile.La produzione di ATP risulta ridotta solo nei topi maschi e non nelle femmine. Infine risulta ridotta, in entrambi i sessi, la produzione di MAO-A (la proteina coinvolta nel metabolismo della dopamina).
FIG. N.6
CONCLUSIONI
Nel cervello esistono TRE sottotipi di EVs e non due!
Le mitovescicole sono un gruppo di vescicole extracellulari di recente identificazione, di origine mitocondriale, differenti dai due gruppi già conosciuti (microvescicole ed esosomi). Si trovano nello spazio extracellulare del cervello sia in vitro che in vivo.
Hanno caratteristiche uniche rispetto a microvescicole ed esosomi (doppia membrana, maggiore densità, cardiolipina, ecc). Inoltre se le paragonassimo ai mitocondri presenterebbero dimensioni minori, assenza della maggior parte delle proteine mitocondriali, assenza di creste, ecc.
Qualunque disfunzione mitocondriale ne stimola il rilascio, sia in vitro che in vivo.
Il loro contenuto si altera in condizioni non fisiologiche.
Purtroppo non sono ancora stati bene esplorati eventuali ruoli nel regolare lo stress ossidativo, nella regolazione sinaptica, nella neuroinfiammazione e nella omeostasi cerebrale.
Conoscere questo argomento suggestivo e straordinario è molto utile per la nostra cultura e formazione, ma ci auguriamo che potrà essere uno stimolo per ulteriori ed utili ricerche che saranno sicuramente di ausilio per le nostre future generazioni.
FIG. N.7
BIBLIOGRAFIA
Pasquale D'Acunzo-Mitovescicole: un nuovo sottotipo di vescicole extrscellulari di origine mitocondriale alterate in vivo con l'invecchiamento e la patologia.
Dep.of Psychiatry,New York University,Grossman School of Medicine – USA Settimana del Cervello, 13 Marzo 2023
Ringraziamenti al giovane studente Aldo Russo per l’aiuto apportato nella compilazione del lavoro.